https://1ginzaclinic.com/Ivermectin/Ivermectin.html?fbclid=IwAR39sOTNNnJf-yG5sA8AS0yVnkhmKnjfgSq7YJ1OmEKG5tb--vbJQ4Hv_vg　【イベルメクチン（Ivermectin）の抗がん作用】より

イベルメクチンは寄生虫疾患治療薬として世界中で使用されている：

イベルメクチン（Ivermectin）は、土壌から分離された放線菌ストレプトマイセス・アベルミティリス（Streptomyces avermitilis）の発酵産物から単離されたアベルメクチンから誘導され合成されました。

日本国内では、腸管糞線虫症と疥癬の治療薬として保険適用されています。

イベルメクチンは、中南米やアフリカのナイジェリアやエチオピアで感染者が多く発生している糸状虫症の特効薬です。糸状虫症はオンコセルカ症や河川盲目症とも呼ばれ、激しい掻痒、外観を損なう皮膚の変化、永久失明を含む視覚障害を起こします。

その他、リンパ系フィラリア症など多くの種類の寄生虫疾患に有効で、人間だけでなく、動物の寄生虫疾患治療薬として広く使用されています。

2015年ノーベル生理学・医学賞は「寄生虫感染症に対する新規治療物質に関する発見」で北里大学特別栄誉教授の大村智氏および米ドリュー大学名誉リサーチフェローのW. C. キャンベル（William C. Campbell）氏、「マラリアの新規治療法に関する発見」で中国中医科学院教授の屠呦呦（ト・ユウユウ，Youyou Tu）氏に贈られています。

「マラリアの新規治療法」というのはアルテミシニン誘導体のことです。

大村博士は様々な抗生物質を作り出すストレプトマイセス属の土壌細菌に注目し、土壌サンプルから採集した菌を培養し、キャンベル博士はこれらの活性を調べ、寄生虫に対して有効な物質を突き止めました。それがストレプトマイセス・アベルミティリス（Streptomyces avermitilis）という菌が作り出す物質で、アベルメクチンと名づけられました。このアベルメクチンを化学的に改変してさらに効果を高めたのがイベルメクチンです。

この薬によって、オンコセルカ症（河川盲目症）やリンパ系フィラリア症など寄生虫が引き起こす感染症を劇的に減らすことが可能になりました。

オンコセルカ症は寄生虫によって目の角膜に慢性の炎症が起こり、失明につながります。

リンパ系フィラリア症は現在も世界で1億人以上が感染し、成虫やミクロフィラリアに起因するリンパ管やリンパ節の炎症を起こし、これが繰り返されることでリンパ管の閉塞や破裂が起こります。その結果、身体の感染部位が膨れ上がって象皮病や陰嚢水腫などの症状を引き起こします。

イベルメクチンは、無脊椎動物の神経・筋細胞に存在するグルタミン酸作動性クロール（Cl）チャネルに選択的かつ高い親和性を持って結合します。その結果、クロール（Clに対する細胞膜の透過性が上昇して神経又は筋細胞の過分極が生じ、その結果、寄生虫が麻痺を起こし、死に至ります。哺乳類ではグルタミン酸作動性Cl−チャネルの存在が報告されていないので、安全性は極めて高いと言えます。

このように、イベルメクチンの安全性は非常に高く、寄生虫に感染した人間に対して、寄生虫が死滅する過程で引き起こされる免疫応答や炎症反応に起因する症状以外には、副作用をほとんど起こらないと言われています。さらに、多数の前臨床試験で抗がん作用が確認されています。

したがって、がん治療薬として再利用を検討する候補薬としての条件が揃っていると言えます。

図：イベルメクチンは糞線虫症、糸状虫症、疥癬症など多くの寄生虫疾患の治療に使用されている。イベルメクチンが様々なメカニズムで抗がん作用を発揮することが報告されている。

イベルメクチンは様々な機序で抗がん作用を発揮する：

培養細胞を使った実験では、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、頭頸部がん、大腸がん、膵臓がん、悪性黒色腫など多くのがん種で抗腫瘍効果が報告されています。臨床で人間が服用して達しうる血中濃度で抗腫瘍効果が認められています。

増殖抑制やアポトーシス誘導だけでなく血管新生阻害作用を示すことも報告されています。動物実験でも抗腫瘍効果が認められています。

イベルメクチンの抗がん作用のメカニズムとして、ミトコンドリア呼吸阻害、酸化ストレスの誘導、Akt / mTOR経路の阻害、WNT-TCF経路の阻害、PAK-1阻害、血管新生阻害などが報告されています。以下のような総説論文があります。

The multitargeted drug ivermectin: from an antiparasitic agent to a repositioned cancer drug（多標的薬物イベルメクチン：抗寄生虫剤から再利用抗がん剤まで）Am J Cancer Res. 2018; 8(2): 317–331.

【要旨】

医薬品再利用（drug repositioning）は、抗がん剤を発見し開発する手段の一つとして盛んに研究が行われている。この医薬品再利用（医薬品再開発）の方法によって、既存の医薬品から新たな適用疾患が見つかっている。

イベルメクチン（Ivermectin）は1967年に発見された16員環性の大環状ラクトン（16-membered macrocyclic lactone）の一種のアベルメクチン（avermectin）のグループの化合物で、人間への使用が1987年にFDA（米国食品医薬品局）によって承認された。

イベルメクチンは世界中において、多数の患者によって使用され、その臨床的安全性は極めて高い。この総説では、イベルメクチンが多種類のがんにおいて多彩なメカニズムで抗腫瘍効果を発揮するin vitroとin vivoのエビデンスをまとめる。

イベルメクチンは、多剤耐性タンパク質（MDR）、Akt / mTORおよびWNT-TCF経路、プリン作動性受容体、PAK-1タンパク質、SIN3AおよびSIN3Bのようながん関連エピジェネティックな調節解除因子、RNAヘリカーゼ活性、塩化物チャネル受容体などのいくつかの標的に作用し、特にがん幹細胞の特性を有するがん細胞をターゲットにする。

重要なことには、イベルメクチンのin vitroおよびin vivoの抗腫瘍活性は、健康な人間および寄生虫感染患者で行われたヒト薬物動態研究に基づいて臨床的に到達可能な濃度で達成される。

したがって、イベルメクチンに関する既存の情報により、がん患者の臨床試験への迅速な移行が可能になる。

ターゲットが単一で非常に選択的な抗がん剤は、抵抗性を獲得したがん細胞の出現が早いという欠点が知られています。したがって、ターゲットが複数の多彩なメカニズムで抗がん作用を発揮する抗がん剤を開発することの重要性が指摘されています。この観点で、イベルメクチンは、多剤耐性タンパク質（MDR）、Akt / mTORおよびWNT-TCF経路、プリン作動性受容体、PAK-1タンパク質、SIN3AおよびSIN3Bのようながん関連エピジェネティックな調節解除因子、RNAヘリカーゼ活性などのいくつかの標的を調節し、さらに、細胞の過分極につながる塩化物チャネル受容体を刺激し、少なくとも乳がんにおいては、がん幹細胞の特性を維持する遺伝子の発現を抑制することが報告されています。

さらに重要なことには、イベルメクチンのin vitroおよびin vivoの抗腫瘍活性は、健康な患者および寄生虫患者で行われたヒト薬物動態研究に基づいて臨床的に到達可能な濃度で達成されることです。したがって、イベルメクチンをがん治療薬として臨床試験を開始するエビデンスは十分にあると言えます。

イベルメクチンの薬物動態と副作用：

血中濃度：

日本人における研究では、健康成人男子にイベルメクチンを錠剤で単回経口投与した場合、主要成分（H2B1a）の平均血清中濃度は、12mg投与では投与後4時間で32.0（±7.3）ng/mL、6mg投与では投与後5時間で19.9（±4.8）ng/mLの最高値を示しました。12mg投与では6mg投与に比べ、AUC及びCmaxの平均値が、それぞれ1.3倍及び1.6倍に増加しました。

外国人における研究では、イベルメクチンを錠剤で12mg（平均用量は165μg/kg）単回経口投与した場合、主要成分（H2B1a）の平均最高血漿中濃度は、投与後約4時間で46.6（±21.9）ng/mLでした。血漿中濃度は、投与量（6、12、15mg）にほぼ比例して増加しました。

イベルメクチンの血漿中消失半減期は約18時間でした。イベルメクチンは肝臓で代謝されます。

外国人のデータでは、イベルメクチンやその代謝物は、約12日間かけてほぼすべてが糞中に排泄され、尿中への排泄は投与量の1％未満でした。本薬の代謝にはCYP3A4が主に関与していることが報告されています。本薬はヒト及びマウスP糖蛋白質の基質であることが報告されています。

オンコセルカ症など寄生虫感染患者には、死んだミクロフィラリアに対するアレルギー性・炎症性反応によると考えられる症状が起こります。このような副作用には、中枢精神神経系（脳症、頭痛、昏睡、精神状態変化、起立困難、歩行困難、錯乱、嗜眠、痙攣、昏迷等）、筋骨格系（関節痛等）、その他（発熱、結膜出血、眼充血、尿失禁、便失禁、浮腫、呼吸困難、背部痛、頸部痛等の疼痛等）などの重大な副作用が報告されています。

しかし、これらの副作用は寄生虫に感染している場合であり、がん治療の目的ではこれらの副作用は起こりません。一般的な副作用は、消化器症状（吐き気、食欲不振、下痢、便秘など）、肝機能障害（GOT/GPTの上昇）、貧血、白血球減少などです。

イベルメクチンの服用法：

イベルメクチンは通常の寄生虫疾患（糸状虫症、糞線虫症、ぎょう虫感染症）では150から200 μg/kg、リンパ系フィラリア症では400μg/kgを１から２回服用します。体重60kgで１日に12mgから24mgになります。

寄生虫に対する死滅作用が強いので、寄生虫疾患の治療の場合は、通常は１回か２回で治療は終了します。つまり、寄生虫の場合は、１回か２回の投与で、ほとんどの寄生虫は死滅します。

しかし、がん治療の場合は、がん細胞は直ぐには死滅しないので、ある程度の期間服用します。

がんに対する効果を高めるためにはイベルメクチンの血中濃度を高める必要があります。イベルメクチンは脂溶性なので、脂肪の多い食事で吸収が高くなります。

寄生虫疾患の治療では、脂肪で吸収が亢進して血中濃度が高くなるのを懸念して空腹時の服用を指定しています。しかし、がん治療の場合は、むしろ少ない服用量で血中濃度を高めるために脂肪の多い食事の後の服用の方が理にかなっています。

また安全性は極めて高いのですが、半減期が長いので、長期に継続して服用すると血中濃度が高くなって副作用が出る可能性もあります。

ただし、薬の吸収や代謝は個人差があるので、がん治療に使うときは、副作用の有無や効果を評価しながら、試行錯誤の服用になります。

進行がんの場合は、がん細胞を死滅する効果を高めるために血中濃度を高める必要があります。しかし、血中濃度が高くなると副作用も出やすくなります。

副作用（吐き気、食欲低下、下痢、肝機能異常、貧血など）が出ない範囲で、上記の薬物動態を参考に服用量を調節します。

費用は、１錠（12mg）が1,200円です。がんの進行の状況に応じて１日１回12mgを１ヶ月に10から30日間服用するので、１ヶ月分は12,000円から36,000円程度になります。

イベルメクチン治療に関するご相談は、メールフォーム又は、メールinfo@f-gtc.or.jpで病状や治療の状況を記載してご相談下さい。

http://first.lifesciencedb.jp/archives/6336　【ピロリ菌のもつがんタンパク質CagAは酸化ストレスにより誘導されるオートファジーにより分解される】より

津川仁・鈴木秀和（慶應義塾大学医学部内科学教室消化器内科）

要約

　ピロリ菌のもつエフェクタータンパク質CagAはIV型分泌装置により宿主細胞へ移行しがんタンパク質として機能する．したがって，宿主細胞におけるCagAの安定性は，ピロリ菌に感染した際の発がんリスクを規定する重要な要因であると考えられる．この研究において，筆者らは，宿主細胞に移行したCagAは，やはりピロリ菌により産生される分泌毒素VacAを介した活性酸素種の増加により誘導されるオートファジーにより分解されることを示した．通常，宿主細胞に移行したCagAはオートファジーにより排除されるため長期的に安定して存在することはない．しかし，CD44v9を発現するがん幹細胞では，VacAにより誘導される活性酸素種の蓄積が生じないためオートファジーが起こらず，CagAが特異的に蓄積することがわかった．つまり，ピロリ菌に感染した際のCD44v9陽性がん幹細胞の存在は，胃がんの発がんリスクを亢進させるものと考えられた．この研究により，ピロリ菌と胃がんとの関係が，ピロリ菌とCD44v9陽性がん幹細胞との相互作用から直接的に証明され，胃がんの予防および治療の標的としてのCD44v9陽性がん幹細胞の重要性が示された．

はじめに

　ピロリ菌（Helicobacter pylori）のゲノムにはcagPAI（cag pathogenicity island）とよばれる約40 kbの起源の不明な領域が存在し，cagPAIによりコードされるCagAは，同じくcagPAIにコードされ外膜に発現する注射針様の構造体であるIV型分泌装置により宿主細胞へと導入される．宿主細胞に侵入したCagAは，がんタンパク質SHP2や極性制御タンパク質PAR1との相互作用により，異常な細胞増殖シグナルの惹起および上皮細胞の極性破壊を誘導する1,2)．さらに，トランスジェニックマウスを用いた解析によりCagAはマウスに対し単独で発がん活性を示すことが明らかになり，CagAは細菌に由来するがんタンパク質であることが証明されている3)．　CagAがSHP2やPAR1との相互作用を介し発がん活性を持続するためには移行した宿主細胞において安定して存在しなければならないが，はたして細菌に由来する異物タンパク質が哺乳動物の細胞において安定して存在できるのかというのが，この研究における最初の疑問であった．当時，宿主細胞におけるCagAの半減期は約200分であることが報告されており4)，筆者らによる検討でも，宿主細胞に移行したCagAは時間に依存して分解されることが確認された．つまり，宿主細胞は異物タンパク質であるCagAに対する排除応答を惹起しており，CagAの安定な存在をゆるしていないと考えられた．一方で，宿主細胞の惹起するCagA排除機構が遅延もしくは破綻した細胞ではCagAが特異的に蓄積し，このような細胞の存在はピロリ菌に感染した際の発がんリスクを亢進させるとともに，発がんリスクを規定する要因ともなると考えられた．この研究では，ピロリ菌に感染した細胞の示すCagA排除応答の詳細を検討し，その結果にもとづき，CagA排除応答の破綻によりCagAの蓄積を示した細胞の性質を調べた．

1．宿主細胞に移行したCagAはオートファジーにより分解される

　ピロリ菌から宿主細胞に移行したCagA，および，宿主細胞においてSrcファミリーキナーゼによりチロシン残基がリン酸化されたリン酸化CagAは，ともに時間に依存して分解されることが示された．このことから，宿主細胞に移行したCagAは安定して存在することはできず，宿主細胞においてCagAに対する排除応答が発動されているものと考えられた．そこで，このCagAの排除機構について調べた．オートファジー阻害剤である3-メチルアデニンおよびウォルトマンニンはCagAおよびリン酸化CagAの分解を有意に抑制し，また，mTORの阻害によるオートファジー誘導剤であるラパマイシンをCagAを強制発現させた細胞に処理したところCagAの分解は促進された．さらに，免疫電子顕微鏡法による解析によりオートファゴソームにおいてCagAのシグナルが認められた．これらの結果から，宿主細胞に移行したCagAはオートファジーによる分解をうけるものと結論づけられた．

2．CagAの分解にはたらくオートファジーはピロリ菌により産生される分泌毒素VacAにより誘導される

　ピロリ菌に感染した細胞ではオートファジーが誘導されることが報告されている5)．筆者らも，これを確認した．興味深いことに，CagAを強制発現させた細胞ではオートファジーは誘導されなかったことから，CagAの分解にはたらくオートファジーはCagA以外のピロリ菌に由来する因子により誘導されると考えられた．近年，ピロリ菌のもつ分泌型タンパク質毒素であるVacAが宿主細胞に対しオートファジーを誘導することが報告され5,6)，くわえて最近，筆者らは，このオートファジーの誘導の際のVacAの受容体はLRP1であることを報告した7)．VacAの構造は，宿主細胞における空胞の形成に重要なN末端側の断片（p33断片）と，受容体の認識に機能するp55断片からなる．p55断片にはmid-regionとよばれる標的となる細胞への結合に重要な領域が含まれ，VacAはこの領域における遺伝子配列の違いからm1型VacAとm2型VacAとに大別される．m1型VacAとm2型VacAとで標的となる細胞に対する特異性に差異が認められることから，この領域が受容体の認識にとり重要であることが強く示唆されている8)．　m1型VacAはCagA分解性オートファジーに対する誘導活性を示したのに対し，m2型VacAは誘導活性を示さなかった．さらに，LRP1をノックダウンした細胞ではCagA分解性オートファジーは誘導されずCagAは蓄積した．また，オートファジーの誘導活性を示さないm2型VacAはLRP1との結合能をもたないことも明らかになった．つまり，m1型VacAのLRP1への結合は，CagA分解性オートファジーの誘導における重要な初期反応であると考えられた．

3．CagAの分解にはたらくオートファジーは宿主細胞における活性酸素種の蓄積を介し誘導される

　それでは，VacAはLRP1への結合を介してどのようなシグナルを惹起しCagA分解性オートファジーを誘導するのだろうか？　m1型VacAを産生するピロリ菌に感染した細胞には活性酸素種の蓄積が認められるのに対し，m2型VacAを産生するピロリ菌に感染した細胞には蓄積は認められなかった．活性酸素種はオートファジーを惹起する因子のひとつであることが知られていることから，m1型VacAに依存した活性酸素種の蓄積はCagA分解性オートファジーの誘導に寄与しているかどうか検討した．その結果，ピロリ菌に感染した細胞に抗酸化剤N-アセチルシステインを処理することによりオートファジーの誘導は阻害されCagAの分解も抑制された．一方で，NADPHオキシダーゼ阻害剤やMnスーパーオキシドジスムターゼによる処理ではオートファジーの誘導阻害およびCagAの蓄積は認められなかった．これらの結果から，CagA分解性オートファジーの誘導に活性酸素種の蓄積は寄与するが，その起源はNADPHオキシダーゼあるいはミトコンドリアに由来するものではないと考えられた．　N-アセチルシステインはシステインのプロドラッグであることから，ピロリ菌に感染した際のグルタチオンの減少が活性酸素種の蓄積を介しオートファジーの誘導につながるとの仮説をたて検討した．その結果，ピロリ菌に感染した細胞においてグルタチオンは有意に減少し，また，CagAを強制発現させた細胞および胃がん上皮細胞であるAGS細胞においてグルタチオンはm1型VacAの用量に依存して減少した．また，オートファジー誘導活性のないm2型VacAはグルタチオンを減少させなかった．さらに，ピロリ菌に感染した細胞では生存シグナルのひとつであるAktのThr308およびSer473のリン酸化が亢進しており，これらはCagAに依存しないこと，また，Ser473のリン酸化は活性酸素種の蓄積に依存していることが明らかになった．さらに，Aktのリン酸化はp53に特異的なユビキチンリガーゼであるMdm2のリン酸化を誘導し，p53のタンパク質分解は亢進した．p53の減少はオートファジーを誘導することが報告されており9)，これらの結果から，m1型VacAはLRP1への結合ののち，グルタチオンを減少させることにより活性酸素種が蓄積し，それによりAktのリン酸化が亢進してMdm2が活性化され，p53の分解および減少によりCagA分解性オートファジーが起こると結論づけられた（図1）．figure1

図1　オートファジーの誘導を介したCagAの分解機構

ピロリ菌の分泌毒素VacAは，LRP1との結合を介しグルタチオンを減少させ，活性酸素種の蓄積に依存してAkt-Mdm2-p53経路を活性化させることにより，CagA分解性オートファジーを誘導する．

P：リン酸化，Ub：ユビキチン．

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4．CagAはCD44v9陽性がん幹細胞において特異的に蓄積する

　VacAによるオートファジーの誘導を介した宿主細胞におけるCagAの分解は“ピロリ菌に感染した際の胃がんの発症へのCagAの寄与”に異議をとなえるものだと考えられるが，オートファジーの誘導に阻害を示す細胞ではCagAが特異的に蓄積し発がんリスクが高まるのではないかとも推測できる．がん幹細胞は，がん組織に存在してがん細胞を生み出し，また，抗がん剤や放射線治療に対する抵抗性およびがんの再発や転移に寄与する．近年，がん幹細胞の主要な表面マーカータンパク質のひとつであるCD44バリアント型CD44v9は，活性酸素種の蓄積を防ぎ腫瘍の増大や抗がん剤への抵抗性に寄与することが明らかにされている10)．CD44v9陽性がん幹細胞は，細胞膜においてシスチントランスポーターであるxCTを安定化させ，グルタチオンを増加させることにより活性酸素種の蓄積を防いでいることが明らかにされている10)．　CD44v9陽性がん幹細胞ではm1型VacAによるグルタチオンの減少に阻害を示し，CagA分解性オートファジーが起こらずCagAが蓄積するのではないかと仮説をたてた．そこで，CD44陰性のMKN28細胞に通常型のCD44sおよびCD44v9をそれぞれ強制発現させたのち，ピロリ菌に感染した細胞におけるグルタチオンのレベルを検討した．CD44sを強制発現させた細胞とは対照的に，CD44v9を強制発現させた細胞ではピロリ菌に感染してもグルタチオンは減少しなかった．その結果，AktのSer473のリン酸化，Mdm2のリン酸化，p53の減少は誘導されず，オートファジーの誘導は抑制されCagAの蓄積が認められた．また，CD44v9を強制発現させたMKN28細胞にピロリ菌を感染させxCTの阻害剤であるスルファサラジンを処理すると，Aktのリン酸化およびMdm2のリン酸化が誘導されp53は減少し，CagA分解性オートファジーの誘導とともにCagAの分解が生じた．これらの結果から，CD44v9を発現する細胞におけるCagAの蓄積は，CD44v9によるxCTの安定化を介したグルタチオンの増加に依存していることが示された（図2）．figure2

図2　CD44v9を発現した細胞に特異的なCagAの蓄積

CD44v9は細胞膜においてシスチントランスポーターxCTを安定化させることによりグルタチオンを増加させる．これにより，VacAにより誘導されるグルタチオンの減少が生じなくなりオートファジーが誘導されなくなるため，CagAが特異的に蓄積する．

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おわりに

　宿主細胞に移行したCagAはSHP2およびPAR1との相互作用を介し異常な細胞増殖を惹起し上皮細胞の極性を破壊する．そのため，宿主細胞におけるCagAの過剰な安定は上皮細胞の脱落を容易に誘発し，ピロリ菌にとり，定着した足場の喪失につながる．そこで，ピロリ菌は胃における長期的な生存戦略のひとつとして，VacAによるオートファジーの誘導を介しCagAを負に制御する能力を獲得したとも考えられる．一方で，CD44v9陽性がん幹細胞はVacAによるCagA分解性オートファジーの誘導に阻害を示すことによりCagAを蓄積する．したがって，CD44v9陽性がん幹細胞の存在はピロリ菌に感染した際の胃がんの発がんに強く関与し，また，胃がんの発がんリスクを亢進させる要因になると考えられる．この研究により，ピロリ菌とCD44v9陽性がん幹細胞との遭遇が，ヒトにとりピロリ菌に感染した際の胃がんの発がんリスクを規定する要因となることが示され，これまでの機序では説明できなかった，ピロリ菌の感染者すべてが胃がんを発症するのではないという事実の一部を説明することになった．今後の胃がんの予防および治療の標的として，ピロリ菌の感染という根本的な標的はいうまでもなく，長期の炎症を背景に出現すると考えられるCD44v9陽性がん幹細胞についてもその重要性を提示することができたわけである．

文献

Hatakeyama, M.: Oncogenic mechanisms of the Helicobacter pylori CagA protein. Nat. Rev. Cancer, 4, 688-694 (2004)[PubMed]

Higashi, H., Tsutsumi, R., Muto, S. et al.: SHP-2 tyrosine phosphatase as an intracellular target of Helicobacter pylori CagA protein. Science, 295, 683-686 (2002)[PubMed]

Ohnishi, N., Yuasa, H., Tanaka, S. et al.: Transgenic expression of Helicobacter pylori CagA induces gastrointestinal and hematopoietic neoplasms in mouse. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 105, 1003-1008 (2008)[PubMed]

Ishikawa, S., Ohta, T. & Hatakeyama, M.: Stability of Helicobacter pylori CagA oncoprotein in human gastric epithelial cells. FEBS Lett., 583, 2414-2418 (2009)[PubMed]

Terebiznik, M. R., Raju, D., Vazquez, C. L. et al.: Effect of Helicobacter pylori's vacuolating cytotoxin on the autophagy pathway in gastric epithelial cells. Autophagy, 5, 370-379 (2009)[PubMed]

Raju, D., Hussey, S., Ang, M. et al.: Vacuolating cytotoxin and variants in Atg16L1 that disrupt autophagy promote Helicobacter pylori infection in humans. Gastroenterology, 142, 1160-1171 (2012)[PubMed]

Yahiro, K., Satoh, M., Nakano, M. et al.: Low-density lipoprotein receptor-related protein-1 (LRP1) mediates autophagy and apoptosis caused by Helicobacter pylori VacA. J. Biol. Chem., 287, 31104-31115 (2012)[PubMed]

Gangwer, K. A., Mushrush, D. J., Stauff, D. L. et al.: Crystal structure of the Helicobacter pylori vacuolating toxin p55 domain. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 104, 16293-16298 (2007)[PubMed]

Tasdemir, E., Maiuri, M. C., Galluzzi, L. et al.: Regulation of autophagy by cytoplasmic p53. Nat. Cell Biol., 10, 676-687 (2008)[PubMed]

Ishimoto, T., Nagano, O., Yae, T. et al.: CD44 variant regulates redox status in cancer cells by stabilizing the xCT subunit of system xc- and thereby promotes tumor growth. Cancer Cell, 19, 387-400 (2011)[PubMed]

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