https://medicalnote.jp/contents/170713-003-KG 　【オートファジー（自食作用）とは？オートファジーが体内でもたらすこと】より

大阪大学大学院医学系研究科　腎臓内科学教授

猪阪善隆先生

2016年、大隅良典教授がノーベル生理学・医学賞を受賞したことでオートファジーが注目されました。みなさんはこのオートファジーが体内でどのような役割を担っているのかご存じでしょうか。オートファジーは、細胞内を正常な状態に保つために、細胞内で不要となった物質を分解する、いわばリサイクル業者のようなはたらきをしています。分解された老廃物はリサイクルされ、生きるためのエネルギーとなります。このように生命維持に欠かせないオートファジーは一体どのような仕組みで機能しているのでしょうか。オートファジーの基本的な仕組みや役割について大阪大学大学院医学系研究科腎臓内科学教授の猪阪善隆先生にお話を伺いました。

オートファジー（自食作用）とは？

細胞

オートファジーとは細胞内にある不要な物質を分解する仕組みのことです。自分で自分の細胞を包み込み分解することから「Auto：自ら」「Phagy：食べる」＝自食作用ともいわれています。

オートファジーは人間などの哺乳類だけでなく、すべての真核生物（核を持つ細胞からなる生物）にみられる仕組みです。

次項では具体的にオートファジーが体内でどのように働いているのかを詳しく説明します。

オートファジーが働く仕組みと役割

細胞内の不要な物質を分解し、細胞内の恒常性を保つ

オートファジーの役割のひとつは、細胞内部の状態を一定に保つこと(恒常性維持)です。

細胞内には、生命を維持するためのタンパク質やミトコンドリアなどの物質が多く存在しています。それらが古くなったり傷ついたりして細胞内に蓄積されると、細胞は障害を受け全身にさまざまな悪影響を及ぼします。

このような、不要になった物質の蓄積を防ぐために、細胞内部を浄化する働きがオートファジーによって行われます。

細胞内部に不要となった物質がみつかると、それらを包み込むための膜(隔離膜)が出現します。この隔離膜は不要な細胞質を包み込むように大きく進展し、「オートファゴソーム」という二重構造の球体のようなものになります。

その後、オートファゴソームは細胞内部にある「リソソーム」という球体と融合します。

リソソームには分解酵素が含まれており、オートファゴソームと融合することで内部の老廃物を分解します。これがオートファジーです。つまり、オートファジーは細胞内のリサイクル業者のような役割をしているのです。

細胞内部をあらゆる障害から守る

またリソソーム自身が障害を受けたときにもオートファジーがはたらきます。

リソソームの分解酵素でも溶かすことができない物質として尿酸塩結晶（痛風の原因となる物質）が挙げられます。尿酸塩結晶は針状に尖った形をしているため、尿酸塩結晶に触れたリソソームは傷つき、破綻します。すると、リソソームが破れた部分から酸性の分解酵素が細胞内へ多量に流出し、細胞内の正常な物質もダメージを受けてしまいます。

そこで、リソソームの破綻を感知すると、隔離膜が現れオートファゴソームが形成されます。オートファゴソームが傷ついたリソソームを包み込み、細胞内にそれ以上の分解酵素が広がらないようにするためです。

このように、オートファジーは細胞内部の物質をあらゆるダメージや障害から守るはたらきもしています。

不要なタンパク質をアミノ酸にリサイクル

オートファジーは私たちが生きていくために必要な栄養素を生み出すはたらきもします。なかでも代表的な栄養素はタンパク質です。

私たちは毎日60g～80gのタンパク質を食事から摂取し、消化管でアミノ酸に分解して吸収し、これらをもとに体のタンパクを作っています。しかし、実際に体で作られているタンパクは、160g～200gとされています。食事だけでは合成するタンパクを補うことができません。実は、足りない部分はオートファジーが細胞内のタンパクを分解することにより補われています。オートファジーは、細胞内の不要なタンパク質を分解するだけでなく、それをアミノ酸にリサイクルするはたらきもしています。このアミノ酸が再合成することで、体内で新しいタンパク質が作られています。

オートファジーには細胞内のゴミを除去する役割だけではなく、それをリサイクルして栄養源を生み出す、生命維持の役割も担っているのです。

オートファジーの重要性は臓器によって違う

オートファジーはあらゆる細胞で不要な物質を除去したり、有害な物質から細胞を守ったりすることで、体の恒常性を保つはたらきをしています。

しかしどの臓器でも同じようにオートファジーが働くわけではなく、オートファジーの活性の度合いや重要性は臓器によって違います。

大阪大学の実験では、血管内皮細胞（全身のあらゆる血管の内面をおおう細胞）のオートファジーのはたらきを不全にさせたマウスを作成したところ、腎臓の糸球体（毛細血管が糸の玉のように集まったもの）の血管内皮細胞において最も大きな障害が起こることがわかりました。しかし、同じようにオートファジーのはたらきが低下しているはずの心血管の血管内皮細胞には特に障害は起きませんでした。

このことから、同じ血管であってもオートファジーの低下によってダメージを受けやすい場所とそうでない場所があることがわかります。

では、なぜ腎臓はオートファジーのはたらきに反応しやすいのでしょう。

記事2『オートファジーの応用とは？腎臓におけるオートファジーのはたらきと治療への応用』では腎臓におけるオートファジーのはたらきと今後の展望について解説します

https://medicalnote.jp/contents/170713-004-OQ 　【オートファジーの応用とは？腎臓におけるオートファジーのはたらきと治療への応用】より

オートファジーの応用とは？腎臓におけるオートファジーのはたらきと治療への応用

猪阪善隆先生

大阪大学大学院医学系研究科　腎臓内科学教授

猪阪善隆先生

オートファジーは細胞内にある老廃物を除去して、細胞内を正常な状態に保つはたらきをしています。また、オートファジーは全身の細胞で行われていますが、その重要性は臓器によって異なります。大阪大学では、腎臓におけるオートファジーの重要性に着目し、現在オートファジーのはたらきを腎臓の治療に適用させる方法を研究しています。では、なぜ腎臓におけるオートファジーのはたらきが重要となるのでしょうか。そして、腎臓病の治療にオートファジーを適用させるためにはどのようにすればよいのでしょうか。記事1『オートファジー（自食作用）とは？オートファジーが体内でもたらすこと』に引き続き、大阪大学大学院医学系研究科腎臓内科学教授の猪阪善隆先生にお話を伺いました。

なぜ腎臓においてオートファジーが重要なのか

腎臓

オートファジーには全身の細胞の恒常性を保つために、細胞内で不要となったタンパク質や傷ついたミトコンドリアなどを除去するはたらきがあります。記事1『オートファジー（自食作用）とは？オートファジーが体内でもたらすこと』で述べたようにオートファジーは全身のあらゆるところで行われていますが、臓器によってオートファジーが与える影響に違いがあり、特に腎臓が影響を受けやすいことがわかっています。

腎臓には活性酸素で傷ついたミトコンドリアが多く存在する

腎臓でのオートファジーのはたらきが重要である理由として、腎臓内のミトコンドリアが活性酸素により傷つきやすい状態におかれているからであると考えます。

腎臓には糸球体と尿細管で構成される「ネフロン」と呼ばれる組織があります。ネフロンは血液をろ過し、老廃物を尿として排出する役割と、必要なものを再吸収し体内に戻す役割を担っています。

糸球体で濾過された溶質（ブドウ糖やアミノ酸、ミネラルなど）の再吸収には多くのエネルギーが必要であり、このときに酸素からエネルギーを生み出しているのがミトコンドリアです。　

腎臓では、ミトコンドリアが酸素からエネルギーを作り出すはたらきを活発に繰り返していますが、そのときにどうしても「活性酸素」という物質を生み出してしまいます。

この活性酸素は、細胞内の物質を酸化させてしまうだけでなく、ミトコンドリア自身も傷つけてしまいます。

障害を受けたミトコンドリアが蓄積すると腎臓の炎症につながる

上述のように、障害を受けたミトコンドリアが細胞内部に蓄積すると、腎臓に炎症が起こります。炎症が悪化すると腎不全（腎臓がうまく機能しなくなる）につながる可能性があります。

腎臓の炎症と腎不全を防ぐために、活性酸素で傷ついた部分に対しオートファジーがはたらきます。オートファジーは、細胞内で障害を受けた物質やミトコンドリアの傷ついた部分を選択的に感知して、分解します。

腎臓ではミトコンドリアの動きが他の臓器に比べて活発な分、活性酸素が発生しやすい状況にあるため、オートファジーのはたらきがより一層重要となるのです。

オートファジーは単純に活性化しすぎてもよくない

腎臓で起きるさまざまな障害を防ぐためにはオートファジーのはたらきが重要です。では、「単にオートファジーを活性化させればいいのか」というとそうではありません。その理由をご説明します。

オートファジーで行われる分解には時間がかかる

記事1『オートファジー（自食作用）とは？オートファジーが体内でもたらすこと』でご紹介したように、オートファジーは細胞内に老廃物や不要なタンパクをみつけると、オートファゴソームという二重構造の膜でそれらを包み込み、リソソームと融合し分解します。

オートファゴソームがリソソームと融合する段階までは比較的速いスピードで進むのですが、融合した後の分解には比較的長い時間がかかります。

リソソームの数は限られているので、オートファジーは細胞内で一定のレベルでしか活動ができません。つまり、老廃物が多く次から次へとオートファジーを行わなくてはいけない状況では、分解の段階で速度が停滞するので、オートファジーが追いつかない状態になります。結果、細胞内にはオートファジーにより分解されない老廃物が蓄積してしまうのです。

ですから、老化や糖尿病や脂質異常症などの生活習慣病によって、細胞内に老廃物が増えやすい状態では、オートファジーが低下しているのではなく、反対にオートファジーが常に活性化しすぎているために、分解が追いついていないと考えられます。このような状態では、腎毒性物質などのストレスがかかっても、オートファジーが十分はたらかないために、腎障害が起こると考えられます。

活性化しすぎることで別のリスクにもつながる

ある細胞においてオートファジーを活性化しすぎると、他の細胞に悪影響が及ぶことがマウスを使用した実験でわかっています。たとえば、腎臓の細胞でオートファジーを活性化させたマウスでは、腎臓の細胞での脂肪分解が活性化されるために、逆に脂肪細胞において脂肪が蓄積して肥満となってしまうということが観察されます。

このように、オートファジーは単に活性化させるのではなく、はたらきを調整させることが大切なのです。

オートファジーを治療へ応用するために

猪阪善隆先生

オートファジーを効率よく細胞内で機能させるためには、オートファゴソームとリソソームが融合したあとの分解の速度を上げ、リサイクイングの効率を上げることが重要であると考えています。

大阪大学では、オートファジーのリサイクイングの効率をあげる分子について研究を行っています。この研究が進めば、腎臓病の治療に貢献できるのではないかと考えています。

末期の腎不全となると、患者さんは生涯に渡り人工透析（人工的に血液の浄化を行う治療）を行う必要があり、2017年現在で約33万人の透析患者さんがいるといわれております。また、人工透析にかかる医療費の大半は国からの医療費助成で賄われており、年間約1兆6,500万円の運用がされています。

ひとりでも多くの腎臓病の患者さんを救うことが、腎臓内科医の使命であると考えています。そのためにオートファジーの持つ力を最大限に引き出し、将来的には透析を行わなくてもよい時代にすることを最終目標として日々研究に励んでいます。

https://www.titech.ac.jp/news/2021/049626 【オートファジーによるmRNA分解の選択性を発見】　より

遺伝子発現におけるオートファジーの新たな働き

これまでオートファジーは主にタンパク質の分解機構として理解されてきたため、RNA分解の選択性やその生物学的意義は不明だった。

出芽酵母を用いてオートファジーによりメッセンジャーRNA（mRNA）が選択的に分解され、遺伝子発現を制御することを発見した。

オートファジーによるRNA分解に関わる液胞内RNA分解酵素は哺乳動物にまで保存されており、今後選択的なmRNA分解と疾患との関連の解明が期待される。

概要

東京工業大学科学技術創成研究院細胞制御工学研究センターの牧野支保研究員、川俣朋子助教、大隅良典栄誉教授および理化学研究所開拓研究本部岩崎RNAシステム生化学研究室の岩崎信太郎主任研究員らの研究グループは、タンパク質の情報を担うメッセンジャーRNA （mRNA）[用語1]がオートファジーによって選択的に分解されることを明らかにした。

オートファジーは自己の細胞構成成分を分解する機構で、代謝の恒常性維持に貢献している。これまでオートファジーは主にタンパク質の分解機構として理解されてきたが、最近、遺伝情報を担う核酸（RNA）の分解も担うことが明らかになってきた。しかしRNA分解の選択性やその生物学的意義は不明だった。

本研究ではオートファジーによって分解されるmRNAに選択性があることを発見した。また分解されやすいmRNAは、mRNAの情報をタンパク質に変換するリボソーム[用語2]との結合をオートファジー誘導後に維持していることが明らかとなった。本研究によりオートファジーがリボソームと結合したmRNAを選択的に分解することで、遺伝子の発現に関わるという新たな現象を発見した。

研究成果は英国科学誌「Nature Communications（ネイチャー・コミュニケーションズ）」で4月19日（現地時間）に公開された。

図. オートファジーによるmRNA分解の仕組み

図. オートファジーによるmRNA分解の仕組みオートファジー誘導後にリボソームとの結合を維持するmRNAが選択的に分解される。

背景

生物の構成成分であるタンパク質、脂質、核酸は環境の変化に応じて合成・分解され、その量が適切に調節されている。オートファジーは栄養飢餓時に自己の細胞内成分を液胞／リソソーム[用語3]に輸送し、分解する機構であり、出芽酵母[用語4]から哺乳動物まで高度に保存されている。オートファジーが誘導されると、細胞内成分がオートファゴソームという膜構造に取り囲まれて液胞に運ばれた後、液胞内の酵素により分解される。

液胞内で生じた分解産物は様々な形でリサイクルされ、代謝の恒常性維持に貢献していると考えられている。これまでオートファジーは主にタンパク質の分解機構として解析が進められてきたため、核酸に関する理解は遅れている。過去に本グループはタンパク質だけでなく核酸（RNA）がオートファジーで液胞に運ばれ、液胞内RNA分解酵素Rny1[用語5]によって分解されることを明らかにしている。しかし、オートファジーによってどのような特徴を持つRNAが分解されているか、という根本的な問いについては未解明であった。

研究の成果

本研究では、モデル生物の出芽酵母を用いてオートファジーによるRNA分解、特にmRNAに着目してその選択性を調べた。オートファジー誘導条件下においてRny1が欠損した細胞から液胞を単離し、液胞に蓄積するmRNAを次世代シークエンサー[用語6]により網羅的に解析した。その結果、オートファジーを介したmRNA分解には、選択的に分解されるもの、分解を免れるものがあることが明らかとなった。

次に、遺伝子の機能を解析した結果、選択的に分解されるmRNAにはアミノ酸生合成に関わる一群の遺伝子をコードするmRNAが含まれていることが分かった。それらの細胞内のmRNAは20～40%程度がオートファジーによる分解を受けていると見積もられ、合成されるアミノ酸量の減少に寄与している可能性が考えられる。また、分解される代表的なmRNAを用いた解析から、翻訳が始まりリボソームが結合しているmRNAはオートファジーによって分解されやすいことが明らかとなった。加えて、オートファジーによる選択的な分解はmRNAの5´末端非翻訳領域[用語7]で決められる翻訳時のリボソームとの結合の程度に依存することが示唆された。

さらに、オートファジーによるmRNAの分解されやすさと翻訳との関係の詳細を明らかにするために、mRNAと翻訳中のリボソームとの結合を網羅的に解析する手法であるリボソームプロファイリング法で解析した。その結果、オートファジーを誘導したストレス状態ではエネルギー負荷の大きいタンパク質合成は抑制されるが、選択的に分解されるmRNAはオートファジー誘導時にリボソームとの結合を維持する傾向があることが分かった。以上の結果により、オートファジーは選択的にmRNAを分解することでmRNA量の調節に寄与することが明らかとなった。オートファジーはタンパク質の分解だけでなく、一部のmRNAを選択的に分解することで効率良く遺伝子の発現を調節していると考えられる。

細胞は栄養飢餓などによる環境の変化に応答して、転写や翻訳の活性を巧みに調節し、遺伝子の発現を制御している。本研究によって、オートファジーは翻訳の段階でmRNAの分解機構の一つとして働くことが明らかとなった。

今後の展開

本研究によって、オートファジーによるmRNA分解には選択性があることが分かったが、選択的に一部のmRNAをオートファジーの機構が認識するメカニズムは未解明であり、今後の詳細な解析が期待される。

オートファジーを介したRNA分解に関わる液胞内RNA分解酵素は、哺乳動物にまで広く保存されており、疾患などに関わることが示唆されている。今回、出芽酵母で得られた成果はオートファジーの機能を拡張するものであり、高等生物でのオートファジーによる選択的なmRNA分解の生理学的意義や疾患との関連の解明が期待される。

付記

本研究は、日本学術振興会（JSPS）科学研究費補助金基盤研究（S）「オートファジーの生理機能の統合的理解（研究代表者：大隅良典）」、同若手研究（B）「オートファジーによるRNA分解の分子機構と生理的意義の解明（研究代表者：牧野支保）」、科学技術振興機構（JST）戦略的創造研究推進事業ACT-X「オートファジーによる選択的mRNA分解機構の解明」（研究者：牧野支保、JPMJAX201E ）」、文部科学省（MEXT）科学研究費補助金学術変革領域研究（B）「新規Disome-Seq法: パラメトリックなリボソーム渋滞の網羅的探索（研究代表者：岩崎信太郎）」、同新学術領域研究「液胞/リソソームにおける核酸分解過程の生理生化学的解析（研究代表者：堀江朋子）」による支援を受けて行われた。

用語説明

[用語1] メッセンジャーRNA（mRNA） : タンパク質に翻訳される塩基配列の情報を持つRNA。

[用語2] リボソーム : mRNAの情報によりタンパク質を合成する（翻訳）巨大なタンパク質-RNA複合体。

[用語3] 液胞／リソソーム : 細胞内小器官の一つで、タンパク質やRNAを分解する酵素を含む。

[用語4] 出芽酵母 : 真核生物のモデル生物であり、基本的な細胞内構造や因子は哺乳動物まで保存されている。

[用語5] 液胞内RNA分解酵素Rny1 : 一本鎖RNAを分解する酵素の一種で、液胞内に存在する。RNAを分解して、リン酸と糖、塩基から成るヌクレオチドにする。

[用語6] 次世代シークエンサー : 高速かつ高精度にDNAの塩基配列を決定できる装置。

[用語7] 5´末端非翻訳領域 : mRNAの翻訳領域より5´末端側にあるタンパク質に翻訳されない領域。翻訳の制御に関わると考えられている。

2018.08