ミトコンドリア呼吸鎖（電子伝達系）複合体と活性酸素種

https://www.toho-u.ac.jp/sci/bio/column/0790.html　　【ミトコンドリア呼吸鎖（電子伝達系）複合体と活性酸素種】　より

ミトコンドリアとは

　ミトコンドリアは、直径が0.5〜1µmの細胞小器官で、細胞全体の約10〜20%を占めています。ミトコンドリアは極めて運動性の高い細胞小器官で、細胞質内を微小管に沿うように移動したり、エネルギー（ATP）消費量が多い部位に局在していたり、ミトコンドリア同士で融合や分裂をして、常に柔軟に変形していることが報告されています。

　生物学の新知識の「生体内のレドックス（酸化還元）反応と活性酸素種」で紹介したように、生体内の主な活性酸素種発生源はミトコンドリアと考えられています。ミトコンドリアは生体内の約95%の酸素を消費し、そのうち1〜3%が活性酸素種に変換されると推測されてきました。酸素分子が一電子還元されたスーパーオキシド（活性酸素種のひとつ）は、好中球やマクロファージなどの貪食細胞においてもNADPHオキシダーゼなどの活性酸素産生酵素系によって産生されますが、生体内で生じるスーパーオキシドの約90%はミトコンドリアで発生していると推測されています。

呼吸鎖（電子伝達系）複合体と活性酸素種

　ミトコンドリアは好気呼吸におけるエネルギー産生の場として、重要な細胞小器官です。ミトコンドリア内膜上にある呼吸鎖複合体において、酸化還元反応を利用したエネルギー代謝により、ATPを産生しています。具体的には、複合体 I ではNADH、複合体 IIではコハク酸をそれぞれ酸化することで、ユビキノンを還元してユビキノールにし、複合体 IIIでユビキノールを酸化することでシトクロムcを還元します。複合体IVでシトクロムcが酸化され、酸素分子に電子を伝達することで水に還元します。この過程でミトコンドリア内膜を隔ててH+勾配が生じ、このH+勾配を駆動力としてATPを合成します。電子伝達の際に、複合体Iや複合体IIIから漏れ出した電子によって、酸素分子が一電子還元され、スーパーオキシドが発生します。ミトコンドリアの膜間腔側に発生したスーパーオキシドはSOD1、マトリックス側に発生したスーパーオキシドはSOD2が酸素と過酸化水素に不均化し、過酸化水素はグルタチオンペルオキシダーゼやペルオキシレドキシンによって水へと還元されます（図）。このように、好気性生物のミトコンドリアからは絶えず活性酸素種が発生していますが、抗酸化酵素により消去されてレドックス（酸化還元）バランスが保たれ、恒常性は維持されています。しかし、老化や疾患などにより活性酸素種の過剰発生や抗酸化能が低下すると、レドックスバランスが崩れ、酸化ストレスが引き起こされます。またミトコンドリアDNAは呼吸鎖複合体の一部のサブユニットをコードしていますが、ヒストンタンパクによるクロマチン複合体構造が存在せず、DNA修復機能が弱いことから、活性酸素種に脆弱と考えられており、核DNAに比べ傷害を受けやすく遺伝子変異も蓄積しやすいことが報告されています。そのためミトコンドリアDNAの傷害は、呼吸鎖複合体の分子構築の異常、ひいては電子伝達効率の低下と活性酸素種発生量の増加を引き起こすと考えられています。

図　ミトコンドリアにおける活性酸素種の発生と消去

活性酸素種は赤、抗酸化酵素は緑、 NADH やFADH2からの電子の流れは青で示す。 SOD：スーパーオキシドジスムターゼ、 Trxox：酸化型チオレドキシン、 Trxred：還元型チオレドキシン、 Prx：ペルオキシレドキシン、TR：チオレドキシンリダクターゼ、 GPx：グルタチオンペルオキシダーゼ、 GSH：還元型グルタチオン、 GSSG：酸化型グルタチオン、 GR：グルタチオンリダクターゼ、 O2•-：スーパーオキシド、H2O2：過酸化水素、 •OH：ヒドロキシラジカル。 「神経変性疾患におけるミトコンドリア異常と凝集体形成」松本紋子、 臨床病理 64(10) 2016より改変

　近年、呼吸鎖複合体は、スーパーコンプレックス（超複合体）を形成していることが徐々に明らかになってきています。スーパーコンプレックスの形成に関わる因子として、カルジオリピンは複合体IIIとIVとの結合に関与し、COX7RP（cytochrome c oxidase subunit 7a）は複合体IIIとIVが結合した複合体と複合体Iとの結合に関与することが報告されています。また、臓器や加齢に伴いスーパーコンプレックスの構成が異なるという報告もあります。スーパーコンプレックスの形成は、電子の伝達が複合体間で直接的に行われることで、ATPの産生効率が上がると共に、電子のリークによる活性酸素種の発生を抑制するのではないかと推測されています。老化や神経変性疾患の一因として、酸化ストレスが関与していると考えられています。私たちの研究室では、神経変性疾患や加齢に伴うミトコンドリア機能変化（異常）について、スーパーコンプレックス形成やスーパーオキシドの発生などに着目して研究をしています。興味のある方は、ぜひ研究室のホームページも覗いていてみてください。